Алексеев В.А. Материалы призваны помочь интересующимся врачам...

2. Влияние на параметры клеточного и гуморального иммунитета

Изменение иммунологической реактивности Т-клеточного звена им­мунитета является ключевым патогенетическим механизмом развития широкого спектра заболеваний и патологических состояний. В.патоге­незе одних заболеваний имеет большее значение патологическая актив­ность определенных звеньев клеточного иммунитета. Другие заболева­ния характеризуются депрессией Т-клеточного звена, нарушением соот­ношения отдельных субпопуляций лимфоцитов (CD+) и повышением уровня иммуно глобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.

Снижение активности НК-клеток играет важную роль в возникнове­нии и прогрессировании опухолевых заболеваний, иммунодефицитных состояний, включая СПИД, вирусных инфекциях, аутоиммунных заболе­ваний (Хеннен УД 2001). С нарушением функции НК-клеток могут воз­никать когнитивные нарушения (WhitesideT.Lи соавт.1994). Существует точка зрения, что больший риск возникновения злокачественных ново­образований до 5 лет и в пожилом возрасте связан именно с низкой функциональной активностью НК-клеток (PageC.Cи соавт. 1999, SolanaR. и соавт. 1999). Активность НК-клеток снижается при стрессе, неадекват­ных физических нагрузках, воздействии других неблагоприятных фак­торов.

Снижение функции НК-клеток может наблюдаться при синдроме хронической усталости (СХУ), когда никакие другие тесты могут не пока­зывать отклонений от нормы. Некоторые авторы даже выделяют само­стоятельную нозологическую форму «синдром низкого уровня НК-кле­ток». У пациентов с низкой активностью НК-клеток отмечено более тя­желое течение СХУ (OjoAmaizeЕЛ и соавт. 1994).

Имеющие в литературе сведения свидетельствуют о перспективности использования модуляции НК-клеточной активности у больных со зло­качественными заболеваниями, СПИД, СХУ.

В отношении показателей клеточного иммунитета авторы сообщают как об иммунности-гулирующем, так и об иммуномодулирующем эффектах кордицепса. Кордицепс активирует перитонеальныс макрофаги (ZhangH. 1990). Поданным (ChenC.Z. и соавт. 1991) препараты кордицепса значи­тельно увеличивали количество Т-хеллеров и нормализовали иммуноре-гуляторный индекс (соотношение между Т-хелперами и Т-супрессорами). Увеличение активности НК-клеток было показано у больных лейкозом (XuR.H. и соавт. 1992). Назначение препарата при цирротической стадии хронического вирусного гепатита увеличивало число лимфоцитов, несу­щих рецепторы CD3+, CD4+ клеток (Ци Р. и соавт. 1996). По данным С. Chenи соавт. (1991) полисахариды кордицепса увеличивают число Т-хел-перов, нормализуют иммунорсгуляторный индекс, нейтрализуют нега­тивное влияние глюкокортикоидов и циклоспорина на функцию ТЧлим-фоцитов. Эффект, по-видимому, опосредован модуляцией уровня ИЛ-2.

Важной стороной иммуномодулирующего действия кордицепса явля­ется замедление процессов отторжения трансплантатов. X. Y. Zhuи соавт. (1990) сообщают об эффекте кордицепса, сходном с действием извест­ного иммуносупрессора циклоспорина А, который блокирует действие ИЛ-2. Оба препарата существенно замедляли время отторжения кожного аллотрансплантата (ZhuX.Y. и соавт. 1990) и аллотрзнсплантата сердца (ZhangZ. и соавт. 1990). Кроме того, экстракт кордицепса предотвращал негативное действие другого иммунодепрессанта, преднизолона ацета­та, на активность Т-хелперов. Эти результаты являются еще одним дока­зательством того, что препараты Кордицепса могут с полным основани­ем применяться у больных с иммунодефицитом или на фоне иммуносу-прессивной терапии (ChenCZи соавт. 1991).

Субстанции других лекарственных грибов оказывали преимущест­венно стимулирующее действие на Т-клеточную активность. Полисаха­риды Ganodermaв дозе 200 мкг/мл увеличивали на 100% активность ци-тотоксических Т-лимфоцитов (LeiLS. и соавт., 1992). Субстанция LZ-8, выделенная из Ganodermalucidum, рассматривается в качестве Т-клеточного активатора, реализующего свое действие через индукцию синтеза цитокинов и экспрессию специфических рецепторов (Haak-FrendschoМ. и соавт., 1993). Были установлены иммунореабилитирующие свойства группы альфа-О-глюканов Ganodermaiucidum, проявляющиеся в регуля­ции пролиферации лимфоидных клеток и антителолродукции. По экспериментальным данным SJ. Wonи соавт. (1992) интраперитонсальное введение ганодермных полисахаридов усиливало активность НК-клеток селезенки. Эффект носил дозоэависимый характер.

Грибы шиитаке (Lentinusedodes) являются основным источником бета-глюканов (ChangR. и соавт. 1996). В общем плане бета-глюканы являют­ся структурными аналогами тех сигнальных молекул, на которые реагиру­ет иммунная система с формированием определенного защитного ответа. По мнению I.CDillerи соавт. (1963), действие бета-глюканов реализуется через активацию НК-клеток Поданным М. liuи соавт. (1998) иммуномо-дулирующий эффект пептидного полисахарида LE, выделенного из куль­туры Lentinusedodes, опосредован воздействием на Т-хелперы.

Эффект лентинана (субстанция, выделенная Lentinusedodes) на актив­ность НК-клеток был оценен в результате пилотного клинического иссле­дования Т. Aokiи соавт. (1987), в которое были включены 23 пациента с синдромом низкого уровня НК-клеток (townaturalkillersyndrome- LNKS). Симптомами заболевания являлись: периодическое повышение температуры, слабость и общий дискомфорт продолжительностью свы­ше б мес. Тесты на лимфотропные вирусы Iи IIтипов, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра были отрицательные. Другие иммунологические и клинико-лабораторные параметры находились в пределах нормы. Паци­енты плохо отвечали на терапию комбинированную терапию антипиретиками и антибиотиками. Назначение лентинана сопровождалось поло­жительной динамикой симптомов.

При заболеваниях и состояниях, характеризующихся избыточной активностью гуморального звена иммунитета, кордицепс уменьшал выра­женность изменений. Например, у больных с цирротической стадией хронического вирусного гепатита терапия кордицепсом сопровожда­лась снижением исходно повышенного уровня гамма-глобулинов, IgGи IgMа сыворотке крови (LiuP. и соавт. 1996).

Биоактивная фракция GLIS, выделенная из экстракта Ganodermalucidum, представляет собой композит из 7 различных моносахаридов, преимущественно D-глюкоза D-галактоза и D-манноза в соотношении 3:1:1. Комплекс рассматривается как стимулирующий фактор В-лимфоцитов. Специалисты института молекулярной биохимии в Берлине уста­новили, что основной эффект GLISсвязан со стимуляцией пролифира-ции лимфоцитов, что сопровождается более чем 4-ех кратным увеличе­нием числа В-клеток (ZhangJи соавт. 2002). В-лимфоциты характеризо­вались экспрессией CD71 и CD25, повешенной секрецией иммуноглобу­линов и ИЛ-2. GLISне влияет на продукцию ИЛ-4. Предполагается, что данный механизм реализуется через увеличение экспрессии протсинки-назы-С-альфа и протеинкиназы-С-гамма В-клеток.

Очищенная методом ионообмена и жидкостной хроматографии фрак­ция полисахаридов Ganodermalucidumс молекулярным весом 1.2бх Ю5/ обладала выраженным супрессивным эффектом на антителопродукцию (Вао X. и соавт. 2001).

Система комплемента является частью системы неспецифического иммунитета. Основной биологический смысл активации системы ком­племента - маркировка патологически измененных клеток (инфициро­ванных вирусом или злокачественных), что включает опсонизацию, хе­мотаксис и действие мембранотропного повреждающего комплекса. Ви­русы, обладающие способностью защищать свой генетический аппарат с помощью построения мембранной оболочки, относят к оболочечным. Эта группа объединяет большинство патогенных для человека вирусов: HCV, HBV, вирусы герпеса, гриппа, парагриппа, ВИЧ, Эпштена-Барра и др. Мембранотропный повреждащий комплекс комплемента — группа пеп­тидов комплемента, способен осуществить повреждение внешней мемб­раны оболочечных вирусов, что ведет к потере вирулентности.

Наибольшее число публикаций об изменении активности компонен­тов системы комплемента связано с действием компонентов Ganodermalucidum. Двенадцать тритерпенов, изолированных из Ganodermalucidum, обладали влиянием на комплементарную активность. Влияние зависело от числа гидроксиметил-групп в боковых цепях молекул. Ганодериол, ганодерманондиол, ганодерманонтриол, ганодеровая кислота, имеющая в боковой цепи карбоксил-группу, и лусидумолы А и В обладали минималь­ным влиянием на классический путь активации комплемента. В. Minи со­авт. (2001) выделили новый терпеноид - луцедоновую кислоту SP1 (3 beta,7 beta-dihydroxy-4,4,14 alpha-trimethyl-l1,15-dioxo-5 aipha-chol-8-en-24-oicacid), обладающую антикомплементарной активностью.

3. Влияние на механизмы противоопухолевого иммунитета и противоопухолевая активность

Опухолевые клетки используют множество механизмов, чтобы выйти из-под контроля иммунной системы. Так, опухолевые клетки могут из­бавляться от поверхностных антигенов и препятствовать миграции мак­рофагов и захвату ими злокачественных клеток (ChiuJ.H. и соавт. 1998). Последний способ наиболее характерен для клеток лимфомы (Yama-guchiN. и соавт. 1990).

Опухолевые клетки являются незрелыми и характеризуются различ­ной степенью потери дифференцировки, что в некоторой степени кор­релирует с агрессивностью течения и чувствительностью к химиотера­пии. При увеличении степени дифференцировки их злокачественные свойства становятся все менее выраженными. При спонтанном течении заболевания, тем более при химиотерапевтическом воздействии дифференцировка опухолевых клеток снижается, что играет большую роль в «ускользании» процесса из-под иммунологического и медикаментозного контроля и определяет опухолевую прогрессию. В одном из исследова­ний воздействия экстракта кордицепса на лейкемические клетки челове­ка было отмечено, что 50 процентов опухолевых клеток превратились в зрелые моноциты и макрофаги (ChenYJ. и соавт. 1997). Результаты кли­нических и экспериментальных

Препараты кордицепса замедляли процесс образования колоний опу­холевых клеток меланомы В1 б, а также способствовали сохранению ак­тивности НК-клеток, несмотря на лечение иммуносупрессивным препа­ратом циклофосфамидом (Хи1Ш, и соавт. 1992).

По мнению XuRH.Hсоавт. (1992) основной противоопухолевый эф­фект кордицепса связан с увеличением активности НК-клеток.

При воздействии экстрактов кордицепса в опухолевых клетках увеличи­вается число поверхностных антигенов, что делает злокачественные клетки более различимыми для иммунной системы (ChiuJ.H. и соавт. 1998). Прием препаратов кордицепса приводит к значительному увеличению фагоци­тарной активности макрофагов у экспериментальных животных с лимфомой. В результате приема кордицепса уменьшались размеры опухоли, уве­личивалась выживаемость животных (YamaguchiN. и соавт. 1990).

Противоопухолевая активность кордицепса была исследована и на других экспериментальных опухолях. При этом экстракт кордицепса увеличивал средний показатель выживаемости мышей с асцитической карциномой Эрлиха или фибросаркомой более чем на 300 процентов (YoshidaJ. и соавт. 1989). Экстракт кордицепез замедлял размножение лейкемических клеток человека на 78-83 процента.

N. Yamaguchi и соавт. (1990) рассматривают кордицепс как модифика­тор биологического ответа клеток. На модели подкожной имплантации сингенной культуры клеток лимфомы. EL-4 прием кордицепез приводил к уменьшению имплантированного объема опухолевых клеток и увеличе­нием продолжительности жизни животных Эффект сопровождался более чем 4-кратным увеличением активности перитонеальных макрофагов. На­значение циклофосфамида существенно ухудшало иммунологические по­казатели, в том числе, макрофагальную активность. Кордицепс нивелиро­вал неблагоприятные эффекты химиотерапии, приводя основные имму­нологические параметры к контрольным значениям (без химиотерапии). Терапия кордицепсом увеличивала выживаемость животных с сингенной опухолевой имплантацией, зараженных сальмонеллезом.

При анализе субстанций, обладающих противоопухолевой активнос­тью установлено, что большинство эффектов кордицепса обязано при­сутствию в нем уникальных полисахаридов (Пи Р. и соавт. 2001).

В 1999 г. канадские ученые J.W.Bokи соавт, выделили из мицелий Cordycepssinensisдва противоопухолевых стерола: 5alpha,8alpha-epid-ioxy-24(R)'methylcholesta-6,22-dien-3-beta-D-glucopyranosideи 5,6-epoxy-24(R)-methyIcholesta-7,22-dien-3beta-oL

Особый интерес представляет работа Y.CKuo. и соавт. (1996). Авторы протестировали 15 субстанций кордицепса в отношении их влияния на опухолевую трансформацию активность НК-клеток. Все 15 анализируе­мых субстанций экстракта кордицепса ингибировали опухолевую транс­формацию.

Грибы шиитаке (Lentinusedodes) являются основным источником бета-глюканов. Вот как УД Хеннен (2001) описывает предполагаемый ме­ханизм действия бетаглюканов; «Для того, чтобы клетки-киллеры смог­ ли реализовать свой поражающий потенциал, они должны получить спе­циальный двойной сигнал, Во-первых, это один из белков комплемента. НК-клетки прикрепляются только к тем раковым клеткам, которые ока­зываются «помеченными» этим белком. Во-вторых, это специальная сиг­нальная молекула, которая должна находиться на поверхности «помечен­ной» раковой клетки. Если присутствуют оба сигнала, НК-клетки активи­зируются и разрушают опухолевую клетку. По всей видимости, бета-глюканы исполняют роль второй сигнальной молекулы, необходимой для полной активации НК-клеток. Как только НК-клетки распознают рако­вую клетку с помощью сигнальных белков комплемента и получают вто­рой «подтверждающий» сигнал, они начинают уничтожать злокачественные клетки».

Группа японских исследователей на модели экспериментального кан­церогенеза (индукция рака мочевого пузыря введением N-butyi-N1-butanolnitrosoamine) показала возможность предотвращение развития рака при одновременном введении экстракта Lentinusedodesс канцеро­геном (KurashigeS. и соавт. 1997). Одним из возможных механизмов явля­ется увеличение исходно сниженной активности НК-клеток, вызванной введением канцерогена - В частности, N. Moriya(1984) изучали комбини­рованный противоопухолевый эффект бактериальных липополисахаридов и лентинана. Бактериальный полисахариды индуцировали синтез фактора некроза опухоли, что сопровождалось развитием массианой ги­бели опухолевых клеток Дополнительное введение лентинана (комби­нированная терапия) усиливало эффекты монотерапии и предотвраща­ло снижение реакции гиперчувсгвительности замедленного типа.

4. Противовоспалительное действие полисахаридов. Активность препаратов при аутоиммунных заболеваниях

Одним из неблагоприятных последствий препаратов иммуностиму­лирующей направленности является активизация аутоиммунных процессов. Например, побочными эффектами терапии препаратами интер-феронов являются: гр и п по подобный синдром, артралгия, лейко - и тромбоцитопения, образование антиинсулиновых антител, гипо- и ги-пертиреоидизм, изменение показателей функции печени и другие ауто­иммунные нарушения (DusheikoG. 1997).

Анализ данных литературы свидетельствует, что кордицепс и его ком­поненты способны компенсировать патологическую гиперактивность как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. Ключевым регуляторным эффектом, по видимому, является регуляция активности транскриптационных факторов и модуляция соотношения цитокинов (см. соответствующие главы). Кордицепс блокировал увеличение стиму­лированного (гемагтлютинином) уровня ИЛ-2 и фактора некроза опухо-ли-альфа (ФНО-альфа) (KuoY.Cи соавт, 1996). Две из 15 выделенных суб­станций экстракта Кордицепса (CS-36-39 и CS-48-51) предотвращали стимулированную гиперактивацию НК-клеток (KuoY.Cи соавт. 1996).

Известно, что отторжение аллотрансплантата сопровождается выра­женной воспалительной реакцией. Наиболее мощные иммуносупрессивным препараты обладают выраженным противовоспалительным дейст­вием. Ряд публикаций свидетельствует об эффектах кордицепса, сходным с действием иммуносупрессоров (ZhuX.Y. и соавт., 1990). Кордицепс существенно замедляли время отторжения кожного аллотрансплантата (ZhuX.Y. и соавт. 1990) и аллотрансплантата сердца (ZhangZ. и соавт.1990). Эффективность кордицепса в предотвращении отторжения трансплантатов не выгладит столь неожиданной, если учесть, что наибо­лее эффективные синтетические иммуносупрессанты первоначально
были выделены именно из грибов!

Имеются предложения о том, что препараты кордицепса могут исполь­зоваться в лечении системной красной волчанки у человека

В отличие от традиционных иммуносупрессоров, компоненты корди­цепса не проявляют цитотоксического действия в отношении иммуно-компетентных клеток человека (KuoY.Cи соавт. 1999).

Результаты экспериментальных исследований японских авторов сви­детельствуют о способности экстракта Lentinusedodesблокировать не­которые иммунологические механизмы повреждения гепатоцитов (MizoguchiY. и соавт. 1987). Авторы показали на модели антител-зависи-мой клеточно-обосредованной цитотоксичности invitroИзолированные гепатоциты культивировались совместно с мононуклеарными клетками. Бактериальные липополисахариды индуцировали цитотоксический эф­фект макрофагов в отношении гепатоцитов, однако предварительное вве­дение экстракта Lentinusedodesсущественно снижало иммунное повреж­дение гепатоцитов. Более ранние исследования М. Bruley-Rosset(1976) по­казали, что в отличие от бактериальных липополисахаридов лентинан снижал неспецифический цитотоксический потенциал макрофагов. На данном примере демонстративно проявляются различия эффектов бактериальных липополисахаридов и экстрактов высших грибов и, в част­ности, Lentinusedodes.

Ряд субстанций, выделенных из Lentinusedodes, обладают иммуносу-прессивной компонентой. В частности, субстанции GIAGLC, GLEи GLGоказывают супрессивное влияние на пролиферацию мононукяеарных кле­ток (KimRS. и соавт.1997). Ряд из этих субстанций предотвращали супрес­сивное действие циклоспорина А, другие потенцировали действие иммуно-супрессора. Эффект связывают с ингибированием протеинкиназы С. В от: личие от бактериальных липополисахаридов лентинан снижал неспеци­фический цитотоксический потенциал макрофагов (Bruley-RossetM1976)

Противовоспалительная активность компонентов Ganoderma была продемонстрирована на модели экспериментального артрита. Назначение экстракта уменьшало боль, воспалительный отек (Wan F. и соавт. 1992).
Экстракт Ganoderma предотвращал синтез аутоантител на экспери¬ментальной модели красной волчанки (снижение уровня аутоантител anti-dsDNA). (Lai NS. и соавт. 2001). Это сопровождался снижением протеинурии, уменьшением мононуклеарной инфильтрации печени и почек увеличением продолжительности жизни экспериментальных животных.
Очищенная методом ионообмена и жидкостной хроматографии фракция полисахаридов Ganoderma lucidura с молекулярным весом 1.2бх 10* обладала выраженным супрессивным эффектом на антителопродукцию и СрпА-индуцирйванную пролиферацию лимфоцитов (Вао X и соавт. 2001).
Из экстракта Ganoderma lucidum была выделена субстанция циклоок-тасулфур, которая эффективно ингибировала высвобождение гистамина вне зависимости от аденилатциклазной системы. (Tasaka К. и соавт. 1988).
Другая субстанция, выделенная из Ganoderma lucidum - протеин LZ-8. Препарат показал иммуномодулирующую активность in vivo. Протеин LZ-8 предотвращал развитие анафилактической реакции (Kino К и соавт. 1989)- Интраперитонеальное введение субстанции (2 раза в неделю) в дозировках 8 и 12 мг/кг подавляло продукцию антител к HBsAg на 83,3% и 96,8% соответственно (Kino К и соавт. 1991). При этом LZ-8 не влиял на митогенную активность субпопуляций ТЧтшмфоцитов. Кроме того, введение субстанции снижало антигениндуцированный синтез антител. Это действие, по мнению авторов, предотвращало развитие анафилактических реакций, уменьшало частоту формирования экспери¬ментального аутоиммунного диабета. Таким образом, иммуномодулирующий эффект LZ-8 состоит в антиген-специфическом блокировании антителопродукции.
 
Полученные результаты побудили оценить возможность использования протеина LZ-8 в качестве потенциального компонента иммуносу-прессивной терапии(Уап der Hem LG. и соавт. 1995). На модели аллогенной трансплантации островков Лангерганса протеин LZ-8 замедлял отторжение пересаженной ткани без развития побочных эффектов традиционной иммуносупрессивной терапии. Терапия сопровождалась увеличением продолжительности жизни экспериментальных животных. Работа была публикована в одном из наиболее авторитетных трансплантоло-гических изданий Transplantation

5. Заключение

В заключение раздела, посвященного иммунологическим эффектам полисахаридов лекарственных грибов, уместно привести мнение сотрудников отдела ревматологии, аллергологии и клинической иммунологии одного из авторитетных учреждений США - университета Калифорния в Дависс (Borchers A.T. и соавт. 1999): «...К сожалению, к настоящему времени нет обобщающих аналитических работ, позволяющих взглянуть на клиническую эффективность экстрактов лекарственных грибов и их компонентов с позиций современной клинической медицины. Небольшое число исследований свидетельствует о биологическом эффекте приема экстрактов лекарственных грибов в клинике, однако, наибольшее число данных получено на экспериментальных моделях. Анализ возможных механизмов действия свидетельствует, что основные эффекты компонентов грибов, в основном полисахаридов, опосредован модулирующим действием на Т-лимфоциты и макрофаги. Несмотря на структурное сходство различных бета-глюканов, они различаются по эффективности в отношении определенных заболеваний, в воздействии на различные типы опухолей. Можно предположить, что эти различия связаны с уникальностью воздействия определенной молекулы полисахарида на индукцию специфической палитры цитокинов. К сожалению, наши знания о молекулярных механизмах развития заболеваний ограничены. Нераскрыты механизмы взаимодействия глюканов с их клеточными рецепторами. До настоящего времени не раскрыты рецепторы к бста-глюканам и ключевые процессы, происходящие в ответ на воздействие на эти рецепторы. Это делает до конца невозможным оценить с позиций современной клинической медицины биологическую эффективность компонентов лекарственных грибов.

Глава 3

ЦИТОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОРДИЦЕПСА  И ДРУГИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ГРИБОВ

1. Антиоксидантная активность

Метаболизм клеток млекопитающих связан с неизбежной продукцией молекул реактивного кислорода (reactive oxygen species — ROS) и оксида азота (reactive nitroxy species — RNOS). ROS включают супероксид радикал, перекись водорода, гидроксил радикал, синклетный кислород, хлорамины, пероксирадикалы. Молекулы свободного радикала являются чрезвычайно реакционно-способными. Образование свободного радикала запускает каскад передачи электрона. Если данный каскадный процесс выходит из-под контроля развивается повреждение клеток. Свободный радикал может захватить электрон с незащищенных молекул-жертв, которые не приспособлены для отдачи электрона. Часто свободные радикалы атакуют ДНК, которая заключает в себе генетический код. Опасным является повреждение насыщенных жирных кислот - процесс перекисного окисления липидов.
Разрушение свободными радикалами тканей человека - движущая сила различных заболеваний, в том числе, нарушений иммунитета, сердечно-сосудистых заболеваний, гепатита, цирроза печени и рака. Ускорение процесса старения также, в большой степени, связано с действием свободных радикалов. Контроль над процессом образования свободных радикалов обеспечивается комплексом антиоксидантных систем. Можно выделить ферментные (энзиматические) и неферментные (неэнзиматические) антиоксида нтные системы. Энзиматическая конверсия ROS осуществляется супероксиддисмутазой (СОД) и каталазой. Неинзиматичес-кая антиоксидантная защита обеспечивается глутатионпероксидазой, токоферолами, тиолами, аскорбатом, мочевой кислотой, таурином, бета-каротином.
С другой стороны, молекулы свободных радикалов являются важнейшими регуляторами ключевых процессов клеточной жизнедеятельности. Например, основной внутриклеточной целью молекул перекиси водоро¬да являются протеинкиназы. Протеинкиназа С играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса (Bomson А. и соавт. 2001), в частности, через активацию ядерных транскилтационных факторов (NF-kappaB фактора). Взаимосвязь окислительно-восстановительного-статуса и гемодинамики определяется влиянием ROS и RNOS на сосудистый тонус, кальций-зависимые сигнальные системы, ключевые молекулы сигнал-передающих систем и активность транскриптационных факторов (NF-kappaB фактора). Нормальное функционирование иммунной системы зависит от продукции свободных радикалов макрофагами и нейтрофилами.
Многие иммуностимулирующие препараты воздействуют именно на прооксидантное звено окислительно-восстановительного-баланса. Было показано, что бактериальные липополисахариды активируют транс-киптационные факторы, что сопровождается индукцией изоформ NO-синтетазы. Жирорастворимый антиоксидант токоферол ингибирует вызванную бактериальными липополисахаридами активацию NF-kappaB фактора (Hattori S и соавт. 1995). Подобно действию традиционных анти-оксидантов, антиокислительное действие полисахаридов грибов направлено на восстановление редокс-баланса.
Кордицепс является мощным индуктором эндогенных антиоксидантных систем (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы), что определяет его цитопротективное воздействие. Благодаря содержанию комплекса антиоксидантов, в том числе коэнзима Q10 (убихинона), препарат обладает собственной антиоксидантной активностью как in vitro, так и in vivo.
Сам по себе терапевтический потенциал коэнзима Q10 чрезвычайно высок и связан с выраженным антиоксидантным действием молекулы.
Здесь уместно представить мнение наиболее авторитетных отечественных экспертов по проблеме питания и нутритивной поддержки ВАТуте-льян и Т.С. Поповой: «Убихинон - неспецифический метаболический корректор нарушений функции клеток при различных патологических процессах, в том числе связанных с тканевым энергодефицитом, а также мощный антиоксидант, проявляющий антиАгутагенныс свойства. Механизм действия: обеспечивает взаимодействие процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях и синтез АТФ. Коэнзим Q10 проявляет выраженные антиоксидантные свойства, превышающие, по некоторым данным, таковые у витамина Е в 5 раз.
Не исключено, что ряд цитопротективных и иммуномодулирующих эффектов кордицепса определяется присутствием коэнзима Q10 или ин¬дукцией его эндогенного синтеза.

В многочисленных публикациях нашили отражения антиоксидантные свойства кордицепез. К.Н. Shin и соавт. (2001) в эксперименте на мышах установили следующие эффекты терапии кордицепсом на активность процессов свободнорадикального окисления:
- дозозависимое снижение уровня малонового диальдёгида (продукт перекисного окисления липидов), причем эффект превосходил действие глугатиона и альфа-токоферола (витамин Е).
- дозозависимое снижение активности перекисного окисления ли¬пидов, индуцированного Fe2+ и Fe2+ H2O2 Это действие кордицепса усту¬пало только эффектам аскорбиновой кислоты (витамин О)
- дозозависимое воздействие на свободные радикалы кордицепса было сопоставимо с действием альфа-токоферола (витамина Е).
Кроме влияния на процессы свободнорадикального окисления кордицепс инициировал повышение активности антиоксидантных систем. Животных предварительно подвергали воздействию тетрахлоруглерода (модель хронического гепатита и цирроза печени). Введение больным животным кордицепса приводило к повышению активности суперокиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы.
S.P. U и соавт. (2001) изучали антиоксидантную активность тремя методиками: оценка активности ксантиноксидазы, индукция гемолиза и оценка активности перекисного окисления липидов. Кордицепс проявил антиоксидантную активность по всем трем позициям, однако наибольший эффект наблюдали в первых двух тестах. Антиоксидантная активность препарата возрастала (в 10-30 раз) пропорционально увеличению фракции полисахаридов. Это свидетельствует о том, что именно с полисахаридами кордицепса связана большая часть актиоксидатной активности препарата.
J. Zhu и соавт. (1998) установили повышение уровня суперокиддисму-тазы эритроцитов у пожилых больных, хроническими диффузными за¬болеваниями легких.
Группа японских ученых под руководством Y. Yamaguchi (2000) также сконцентрировались на изучении антиоксидзнтной активности кордицепса в сравнении с супсрокснддисмутазоп. Авторами было установлено умеренное ингибирование продукции малонового диальдёгида и выраженное ингибирование процессов перекисного окисления липидов (липопротендов низкой плотности — ЛНП), сравнимое с действием супер-оксид 11смутазы.
Известно, что тиоловый баланс определяется активностью комплекса энзидотических систем, среди которых большую роль играют глутатион трансферазы. Согласно экспериментальным данным экстракт Ganoderma lucidum обладал наибольшее выраженным действием в отно¬шении индукции активности глутатион S-трансферазы (Kim H.S. и соавт. 1999). Т.В, На и соавт. (2000) выделили из Ganoderma lucidum два вещества 26,27-dihydroxy-5 aipria-l3nosta-7,9(n),24-triene-3,22-dione и 26-hydroxy-5 aipha-lano5ta-7,9(l l),24-triene-3,22-dione, которые индуциру-ют.другой важный фермент окислительно-восстановительного баланса NAD(P)H; quinone oxidoreductase (QR).
 Таким образом, системная и органоспецифическая антиоксидантная активность кордицепса и других грибов является важным компонентом их цитопротективного действия.

2. Противодействие токсическим факторам. Снижение лекарственной токсичности. Влияние на экспрессию дитохрома Р450

Метаболизм лекарственных препаратов можно условно разделить на три этапа. Первый этап включает метаболизм с участием микросомальной фракции гепатоцитов: цитохрома Р450, цитохром-С-редуктазы, монооксидаз и других. Второй этап можно обозначить как конъюгацию ксенобиотиков и их метаболитов с эндогенными молекулами. Третий этап представлен активным транспортом и экскрецией инактивированных продуктов биотрасформации.
 
Цитохром Р45О - это семейство гемопротеинов, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков. Мембраносвязанные формы энзимов располагаются на цитоплазматической части мембраны эндоплазматического рстикулума. У мышей выделено более 40, а в целом известно более 55 форм энзимов, каждый из которых кодируется отдельным геном. У человека группа форм вместе с флавопротеинами образуют энзиматичес-кис комплексы - флавоэнзимы (НАОРН-цитохром-Р450-редуктаза). Эти комплексы образуют три семейства (I, И, III). Каждый флавоэнзим способен метаболизировать несколько лекарств. Генетические различия в каталитической активности ферментов объясняется развитие идиосинкразии к определенному препарату. Метаболизм ксенобиотиков с участием цитохрома Р450 нередко приводит к появлению промежуточных форм более токсичных, чем исходный ксенобиотик. Таким образом, индукция цитохромов опасна увеличением концентрации токсичных метаболитов.
Изменение активности цитохрома P450 непосредственно не может оказать существенного влияния на течение патологических процессов. Многие лекарства и продукты питания оказывают влияние на экспрессию различных форм цитохрома Р450. Циметидин, кетоконазол, сок грейпфрута снижают активность, а фенобарбитал, этанол, клофибрат, стероиды увеличивают активность энзимов.Влияния на систему цитохрома Р450 отражает индукцию полисахаридами грибов ключевых регуляторных клеточных реакций. Например, лентинан и полисахариды Agaricus blazci супрессировали как спонтанную, так и индуцированную экспрессию цитохрома Р450 и, в частности, экспрессию апопротеина CYP1A (Hashimoto Т. и соавт. 2002).
Другой вывод установленного влияния препаратов лекарственных грибов на биотрансформацию ксенобиотиков заключается в определении дозы препаратов, которые используются в сочетании с полисахаридами и метабол ил изируются с участием цитохрома Р450 (кофеин, теофиллии, дигидралазин, фенацетин, афлатоксин В, ацетоминофена, другие препараты).
Перспективность использования препаратов лекарственных грибов с целью уменьшения токсичности традиционных препаратов целесообразно рассмотреть на примере снижения гепатотоксичности парацетамола.
Гепатотоксичность парацетамола связана воздействием его нестабильного метаболита N-ацетил-р-аминобензохинона (NAPQI)- В норме лишь небольшая фракция парацетамола метаболизируется в активный метаболит. В больших дозах парацетамол приводит к увеличению уровня NAPQI до опасного уровня. Эта субстанция инактивируется глутатионом с образованием меркаптуриноаой кислоты. Когда истощаются запасы эндогенного глутатиона NAPQI связывается с белками плазмы с образованием комплексов, вызывающих некроз гепатоцитов (преимущественно III зоны ацинуса). Таким образом, гепатотоксичность парацетамола зависит от следующих условий: дозы препарата, скорости ее трансформации (активности цитохромов), запасов эндогенного глутатиона. Многие факторы (алкоголь, фармпрепараты) увеличивают активность цитохромов и (или) истощают запасы эндогенного глутатиона, тем самым, увеличивая гепатотоксичность парацетамола. Полисахариды"кордицепса увеличивают продукцию эндогенного глутатиона, а полисахариды Lentinus cdodes уменьшают активность микросомальных ферментов, что противодействует основным механизмам гепатотоксического воздействия парацетамола. Следует заметить, что кроме воздействия токсических метаболитов различных этапов биотрансформации, существуют другие механизмы повреждения гепатоцитов, например, механизм иммунной гепатотоксичности. В этом случае лекарственная субстанция или ее метаболит становится гаптеном для белков печеночной паренхимы, что вызывает ее иммунное повреждение. Иммуномодулирующие и цйтопротективные эффекты полисахаридов лекарственных грибов способны противодействовать основным иммунологическим механизмам лекарственной токсичности.
Здесь представляется уместным привести мнение одного из авторитетных специалистов комплиментарной медицины У. Хэннен: «Одним из наиболее частых проявлений лекарственной токсичности является поражение печени и почек. В связи с этим важно отметить, что экстракт кордицепса способствует уменьшению токсического воздействия на почки таких препаратов, как гентамицин, (и U.S. и соавт, 1996, Tian j. и соавт. 1991), канамицин (Zhen F. и соавт. 1992) и циклоспорин A (Zhao X. и соавт, 1993 ). Защитное действие препаратов кордицепса проявляется даже у пожилых больных (П U.S. и соавт. 1996).